Puslespillet er ved at blive lagt men er langt fra færdigt. De første nye brikker i kampen mod overvægt viser, at ikke alt handler om kalorietælling. Før du får styr på dine binyrer, din stress og ikke mindst de immunstoffer, som indgår i enhver inflammation, skal du ikke forvente, at du bare kan tabe dig. Lige så lidt som en gigtpatient bare kommer af med sin gigt.
Der skal arbejdes på flere fronter, og nogle af årsagerne og et par forslag til løsninger gemmer sig her.
Af Eleanor Schmidt og biokemiker og naturopath/biopat Torunn Laksafoss
Artiklen blev bragt i magasinet sund-forskning – julen 2011
Bag al slags inflammation ligger en kompliceret mekanisme, der nok er mest kendt for sit selvmodsigende bidrag til vores krops helbred. For den lokale inflammation gælder det nemlig, at den er livsvigtig og er en del af kroppens egen helbredelse af sår og skader. Her er akut inflammation en stor fordel, hvorimod langvarig inflammation kan skabe problemer. Ved kronisk inflammation, hvor ilden nærmere ligger og ulmer over lang tid, kan konsekvensen være en særdeles negativ effekt på kroppen, og udfaldet kan ændre ens helbred for altid. Allerede nu ved vi, hvilken rolle de inflammatoriske processer spiller for sygdomme som kræft, allergi og gigt.
Tiden er nu inde til at sammenfatte nogle af de tilsvarende forskningsresultater for inflammation i fedtvævet.
Forskerne har i det seneste årti undersøgt, hvilken rolle inflammation spiller for udvikling af det vicerale fedt, også kaldet mavefedt, som aflejres omkring vores tarme – det fedt, som giver os æbleform. Resultaterne, som endnu primært er baseret på rotters mavefedt, viser, at et stort antal af proinflammatoriske mekanismer er involveret i at fremme udviklingen, og at processen stort set er selvkørende.
Dannelse af inflammation, M1 er en af skurkene
Kroppens hvide fedtvæv er et lager for fedt og indeholder foruden fedt både fibroblaster, modne samt umodne fedtceller og makrofager (1). På Case Western Reserve Universitet i Ohio, USA, har forskerne undersøgt, hvilken rolle makrofagerne spiller i den inflammatoriske proces. Deres resultater viser, at nogle specifikke makrofager, kaldet M1, er i stand til at mætte fedtvævet hos rotter og dermed udvikle overvægt, insulinresistens og inflammation (2).
Ved overvægt og inflammation sendes et signal til vævet, men vævet mangler den nødvendige fleksibilitet til at reagere, hvilket fører til dannelse af yderligere overvægt samt øget inflammation. Den negative cyklus skaber gode betingelser for dannelsen af M1, der så igen forstærker den negative reaktion og bidrager til udvikling af insulinresistens.
M1 laver ravage
En meget vigtig faktor i forbindelse med udvikling af overvægt er kroppens forsøg på at få flere makrofager ind i fedtcellerne. Forskerne har indtil videre identificeret mange mekanismer, men det ser ud til, at signalstoffet MCP-1 stiller en vigtig rolle. Dette signalstof findes både i vores endothelceller, hvor det har til opgave at stimulere cellerne til at danne nye blodårer, eller udføre karudvidelse i forbindelse med åreforkalkning, men det findes også inde i vores fedtceller. Normalt er niveauet af MCP-1 fint reguleret af andre stoffer, men ved overvægt sætter kroppen ind med mange reparationsforsøg, hvilket medfører en opregulering af MCP-1. Dets opgave bliver derfor ganske enkelt: sørg for at få så mange makrofager ind i fedtcellen som muligt, så vi kan slukke inflammationen.
De søde og gavnlige M2
Fedtcellerne har i forvejen en del makrofager, som kan aktiveres. Disse kaldes som gruppe for M2 og virker antiinflammatoriske, men ved tilførsel af nye udefra er det kun inflammatoriske makrofager af gruppen M1, der kommer ind. Resultatet bliver en forskydning af forholdet mellem M1 og M2, således at de inflammatoriske M1’ere kommer i overtal, hvilket kun forværrer inflammationen inde i cellen.
At MCP-1 er vigtig blev bl.a. undersøgt i et forsøg, hvor mus, der manglede genet for MCP-1, blev fodret med en meget fedtholdig diæt. Ved nærmere undersøgelse af musenes fedtvæv, viste det sig, at musene hverken fik et øget antal af M1 makrofager inde i fedtet, mere inflammation eller øget insulinresistens, som det ellers ville være tilfældet under normale omstændigheder. Resultatet tyder på, at MCP-1 skal være tilstede for at inflammationen kan dannes. Dette understreges også af, at overvægtige har et højt niveau af MCP-1 i vævet, samt at signalstoffet kan være en markør for insulinresistens (3).
Et forskerteam fra Ohio har set nærmere på M2’s rolle som antiinflammatorisk makrofag. Deres resultater tyder på, at M2 kan nedsætte insulinresistens og være medvirkende til kroppens egen reparation efter en vævsskade. Et vægttab har en lignende effekt på kroppen, muligvis fordi selve vægtreduktionen fører til en øget dannelse af M2 inde i cellen og reduktion af M1 ind i cellen (2).
Man kan derfor godt tillade sig at konkludere, blot ud fra den første del af den store forskningsartikel, at fedtcellerne skal holdes i skak ved at spise inflammationshæmmende kost og ved at skabe sunde binyrer uden overarbejde. Derfor er det bl.a. så vigtigt, at vi lærer at håndtere stress, at håndtere måden vi tænker på, men også at undgå, at de gener, som kan skabe gigt eller overvægt, bliver vækket af belastende faktorer i livet.
Makrofager og cellulære faktorer
Polariseringen af forholdet mellem M1 og M2 er tidligere blevet relateret til cellulære transkriptionsfaktorer som NF-κB, AP-1, HIFs, STATs, og PPARγ, en stribe substanser, som dannes i hypothalamus og bugspytkirtelen.
Nu har forskerne fra Ohio fundet endnu en faktor, KLF4, der spiller en vigtig rolle for M1 og M2’s forskellige funktioner. KLF4 er især interessant, da den kobles direkte til den anti-inflammatoriske M2. Et museforsøg viste, at stimulering af M2 medførte en aktivering af KLF4 i op til 16 timer efter, modsat aktivering af M1, hvor KLF4 kun blev en anelse opreguleret, for derefter at reduceres kraftigt (2). Resultaterne er foreløbige og afdækker ikke den fuldstændige rolle for KLF4, men viser helt klart, at det er vigtigt at få fat i den positive aktivering af generne via stimulering med de rigtige transkriptionsfaktorer. Ved at finde dette ”noget”, som kan øge mængden af KLF4, er det måske muligt at bremse udviklingen af inflammationen.
KLF4 og IL-4
Hos både mennesker og mus interagerer normale niveauer af KLF4 positivt med aktiviteten af den humane transkriptionsfaktor Stat6 og PPARg, en cellekernereceptor, der forekommer i fedtvæv. KLF4 interaktionen er især udpræget, når cytokin IL-4 er stimuleret. Jo mere ”samarbejde”, der er mellem KLF4 og IL-4, jo mere optimal og vedvarende er aktiveringen af M2. Noget tyder på, at IL-4 også kan aktivere M2 alene uden bidrag fra KLF4. Forskerne er derfor endnu ikke afklarede omkring den eksakte rolle for KLF4 ved aktivering af M2, men et større indblik i reguleringen kan være afgørende for fremtidig behandling af inflammation og dermed for overvægt. At rollen kan have stor betydning, understreges af museforsøg, der viser, at genmodificerede mus, der ikke kan danne KLF4, øger deres vægt 15 % mere end kontrolmus, når begge grupper er blevet fodret med en diæt med højt fedtindhold (2). Eller sagt på en anden måde: Overvægt reducerer mængden af KLF4 inde i fedtcellen, hvilket fører til yderligere overvægt.
Cytokinet IL-4 viser sig også at være i stand til at undertrykke inflammation, der opstår ved aktivering af M1 makrofagerne, muligvis ved at KLF4 stimulerer IL-4 til at hæmme selve den inflammatoriske proces. Her har forskerne slået fast, at hæmningen sker ved, at IL-4 bremser aktiviteten af transkriptionsfaktoren NF-κB, der ellers virker stimulerende på M1. Selve relationen mellem KLF4 og dennes stimulation af PPARgs aktivitet, synes også at give et bidrag til hæmning af M1 (2).
At mange af museresultaterne også findes hos os mennesker, viser et studie af overvægtige mennesker, hvor forskerne ved undersøgelse af deltagernes mavefedt fandt både en høj aktivering af M1 makrofager, men samtidig også et lavt niveau af KLF4. Forskerne kunne notere, at overvægt skabt af en diæt med meget fedt, fører til aktivering af den proinflammatoriske M1 frem for aktivering af den antiinflammatoriske M2 (3).
I forsøget har man ikke taget hensyn til kvaliteten af det fedt, der bliver spist, og det er ud fra et forskningsmæssigt synspunkt ikke muligt at dokumentere, at alle vil tage på af en fedtholdig kost. Man ved fx, at tilførsel af CLA kan rokere rundt på indholdet af fedtcellerne og bruge fedtet til dannelse af muskler.
Nnat
Et gen, der reagerer på ændringer af diæten, kaldet Nnat. Nnat findes både i hypotalamus og i fedtvævet. Dysfunktionel regulering af Nnat menes relateret til overvægt i både barndom og voksenliv. Normalt har Nnat evnen til at håndtere toksiner i kroppen samt sørge for heling af sår. Studier af mus på Imperial College, London’s National Heart and Lung Institute, kunne dog afsløre, at høje niveauer af Nnat kan associeres med inflammation.
Som modsat korrelation har forskere fundet, at lave niveauer af Nnat hænger sammen med højere metabolisme samt øget protein forbrænding (turn-over). Desuden har forskerne fundet øget mængde af Nnat i fedtvævet hos overvægtige gnavere. Resultaterne tyder på, at et højere niveau af Nnat i menneskers fedtvæv fører til lavere energiomsætning. Dette skal dog tages med det forbehold, at der er mange flere gener involveret i omsætningen af protein og fedt (4).
TNF-α
I forhold til inflammation, så har studier fra Spanien, Mexico og Belgien alle bekræftet den kritiske funktion af cytokinet TNF-α – et protein, der bruges til at sende beskeder mellem forskellige celler i kroppen. TNF-α dannes især i makrofager inde i fedtvævet, bl.a. af M1. Lige som MCP-1, der tiltrækker makrofager, så findes TNF-α primært i det vicerale fedt (fedtet i bughulen, mellem organerne), frem for i det subkutane fedt (underhudsfedt). Studier har vist, at overvægtige eller individer med metabolisk syndrom har en overproduktion af TNF-α. Modsat falder mængden af TNF-α synkront ved et vægttab.
Forskerne ved Louvain i Belgien mener, at forskellen skyldes TNF-α’s rolle i at holde vægten nede. Høje niveauer af TNF-α medfører øget frigørelse af fedt fra vævet samt insulinresistens, øget celledød af fedtceller og svækket deling af fedtcellerne, hvilket samlet set burde nedsætte vægtstigningen, hvis det ikke var for den øgede mængde inflammation og insulinresistens (3).
Sideløbende med de nævnte processer, er TNF-α også involveret i frigørelsen af frie fedtsyrer (1) og stimulering af øget dannelse af bindings-molekyler, homocystein og C-reaktivt protein, der alle fungerer proinflammatorisk (5). C-reaktivt protein er i sig selv en markør for oxidativt stress, som er særdeles farligt for cellerne. I øvrigt har forskere fundet, at niveauet af C-reaktivt protein korrelerer med BMI, procent kropsfedt, LDL oxidation og niveauet af triglycerider (1).
Normale værdier af TNF-α hjælper vores immunforsvar til at reagere hurtigt, hvorimod høje værdier over lang tid har en meget negativ effekt. Så også her er der tale om regulering af nogle stoffer, frem for stimulering eller dæmpning.
Regulering af transkriptionsfaktorer
TNF-α er blot en af flere transkriptionsfaktorer, som bidrager til blandingen af inflammations aktivering. TNF-a kan både regulere, men bliver også reguleret selv (3). En af de faktorer, der bliver opreguleret af TNF-a, og som dermed findes i stor mængde hos overvægtige, er NFkB (5). Selve TNF-a’s stimulering af NFkB får skabt en uheldig kaskade effekt. Bl.a. begynder blodkarrenes endothelceller at fungere unormalt, kombineret med, at glatmuskulaturen i blodkarrene øger antallet af bindingsproteiner, hvilket ultimativt resulterer i en kronisk inflammationsrespons og medfører forkalkning af blodkarrene (1). Aktivering af NFkB kan også ske via den del af nervesystemet, som er under indflydelse fra binyrerne, hvilket især er tilfældet ved stress (6).
Forskerne er også bekendt med den inflammatoriske effekt af interleukiner, især er det IL-6, ikke at forveksle med IL-4, der via KLF4 får aktiveret de antiinflammatoriske M2 makrofager. IL-6 findes i makrofager, fedtvæv, endothelceller og immunceller. Mængden kan korreleres med BMI (1) og stiger ved vægtøgning samt afsondres fra det viscerale fedt (3). IL-6 hæmmer glycogenesen, hvilket vil sige omdannelsen af glucose til lagring i leveren, og er korreleret til insulinresistens (1).
Forskerne ved Louvain undersøgte også for IL-6 hos deres mus, fodret med høj-fedt diæt. Resultatet viste insulinresistens i leveren grundet overproduktion af IL-6. Forskerne påpeger dog, at produktionen af IL-6 skal være kronisk forhøjet, før der kan udvikles insulinresistens. En akut forhøjning af IL-6 har ikke samme effekt (3). Transkriptionsfaktorer har også vist sig at være involveret i øget dannelse af Nnat (4).
Både IL-6 og TNF-a vil fortsat bidrage til udviklingen af yderligere inflammation, da de begge to hæmmer virkningen af adiponectin, der er vigtig for den antiinflammatoriske mekanisme (1). Adiponectin fungerer normalt ved at regulere ligevægten af energi i kroppen, dette inkluderer bl.a. omsætningen af fedt og glukose, hæmning af aktiviteten af TNF-a, samt endothelcellers såvel som monocytters binding til endothelceller (1). Adiponectin begrænser også mændgen af C-reaktivt protein (1).
Kort sagt: Er der meget adiponectin, er BMI også lavt, hvilket stemmer overens med, at overvægtige har for lidt adiponectin (3).
En hel kaskade af effekter kan ende med overvægt – men det begynder meget ofte i barndommen
Det vigtigste i ovenstående er, at fedtceller også kaldet adipocytter, sandsynligvis er årsagen til inflammationen. For meget fedt kan forårsage celleskade, hvilket danner TNF-a (1). For meget fedt kan i sig selv skabe inflammation (3). Overvægtige individer har sammenlagt flere fedtceller end normalvægtige (3), men selv slanke individer udskiller ca. 30 % af de proinflammatoriske IL-6 og TNF-a fra fedtcellerne (6). De belgiske forskere forklarer, at det antal fedtceller, du har som voksen, er det samme som blev etableret, da du var barn, dvs. antallet ændres ikke (3). Uanset om du har lidt eller meget fedt, så vil en voksen gendanne omkring 10 % af fedtcellerne hvert år (3). Som resultat af dette vil omkring 75 % af overvægtige børn i sidste ende forblive overvægtige som voksne, mens mindre end 10 % af normalvægtige børn vil udvikle overvægt som voksne (3). Størrelsen af den enkelte fedtcelle hos voksne kan dog øges som resultat af overvægt, der bliver simpelthen lagret mere fedt i den enkelte celle. Når først cellerne er blevet forstørret, grundet den ekstra lagring, vil deres immunbalance ændres og favorisere produktion af molekyler, der danner inflammation (3).
Referencer
(1) Fernández-Sánchez, A., Madrigal-Santillán, E., Bautista, M., Esquivel-Soto, J., Morales-González, A., Esquivel-Chirino, C., Durante-Montiel, I., Sánchez-Rivera, G., Valadez-Vega, C., Morales-González, J.A. (2011). Inflammation, oxidative stress, and obesity. International Journal of Molecular Sciences, 12, 3117-3132. doi:10.3390/ijms12053111
(2) Xudong Liao, Nikunj Sharma, Fehmida Kapadia, Guangjin Zhou, Yuan Lu, Hong Hong, Kaavya Paruchuri, Ganapati H. Mahabeleshwar, Elise Dalmas, Nicolas Venteclef, Chris A. Flask, Julian Kim, Bryan W. Doreian, Kurt Q. Lu, Klaus H. Kaestner, Anne Hamik, Karine Clément, & Mukesh K. Jain. (2011). Krüppel-like factor 4 regulates macrophage polarization. J
ournal of Clinical Investigation, 121(6), 1-14. doi: 10.1172/JCI45444
(3) Maury, E., Brichard, S.M. (2010).Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation, and metabolic syndrome. Molecullar and Cellular Endocrinology, 314, 1-16. doi: 10.1016/j.mce.2009.07.031
(4) Li, X., Thomason, P.A., Withers, D.J., & Scott, J. (2010). Bio-informatics analysis of a gene co-expression module in adipose tissue containing the diet-responsive gene Nnat. BMC Systems Biology, 4(175), 1-11. doi:10.1186/1752-0509-4-175
(5) Hermsdorff, H.H.M., Zulet, M.A., Puchau, B., Martinez, J.A. (2010). Fruit and vegetable consumption and proinflammatory gene expression from peripheral blood mononuclear cells in young adults: a translational study. Nutrition & Metabolism, 7(42).
(6) Kie-colt Glaser, J.K., Gouin, J., Hantsoo, L. (2010). Close relationships, inflammation, and health. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 35, 33-38. doi:10.1016/j.neubiorev.2009.09.003
Relaterede artikler om overvægt og vægttab fra flere vinkler:
Overvægt og vægttab Fruktose – medvirkende til fedme Hvordan kan man tabe sig – varigt!
Se videoer, og bliv klogere fra sund-forskning ON AIRs tema om overvægt lige her
